GINEKOLOGIJA ZA LAIKE:

Indukcija ovulacije kod anovulacije

Velikom broju pacijentica sa poremećajima ovulacije indukciju ovulacije moći će  provesti nadležni liječnik, odnosno primarni ginekolog. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), tri su tipa anovulacija:

• WHO tip I – hipogonadotropni hipogonadizam
• WHO tip II – normogonadotropna anovulacija
• WHO tip III – hipergonadotropni hipogonadizam

Kod hipogonadotropnog hipogonadizma, koji je najčešće posljedica stresa, vježbanja ili velikog gubitka TT, nakon korekcije problema koji je doveo do anovulacije, obično je potrebna indukcija ovulacije gonadotropinima. Hipergonadotropni hipergonadizam je posljedica preranog iscrpljenja jajnika u žene, ne reagira na uobičajenu terapiju, i obično je jedina terapijska opcija donacija jajne stanice.

Postoji i skupina žena sa oligo/anovulacijama uzrokovanih hiperprolaktinemijom, koji se uspješno liječe antagonistima dopamina (npr. Bromergon, Dostinex). Oligo/anovulacije uzrokovane poremećajem rada štitnjače liječe se normalizacijom funkcije štitnjače, nakon čega se ovulacije uspostavljaju.

Indukcija ovulacije u žene sa anovulacijom zbog disfunkcije hipotalamus-hipofiza (WHO tip II, najčešće PCOS, sindrom policističnih jajnika) je terapijski izazov. Potencijalno je opasna zbog razvoja multiplih folikula i sindroma hiperstimulacije jajnika; te zbog mogućnosti višeplodne trudnoće koja sa sobom nosi brojne perinatalne rizike. Istovremeno često žena neće ni reagirati na terapiju. Prema preporuci Europskog udruženja za humanu reprodukciju i embriologiju (ESHRE), cilj indukcije ovulacije u žena sa PCOS je monofolikularna ovulacija uz maksimalno smanjenje rizika sindroma hiperstimulacije jajnika (OHSS) i višeplodne trudnoće. U svijetu su dva vrhunska autoriteta u pogledu smjernica za klinički rad, britanski Royal College of Obsterics and Gynaecology (RCOG) i američki American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG). Njihove smjernice za indukciju ovulacije kod anovulatornih žena se dosta preklapaju, ali i djelomično razlikuju.

Na slici ispod su prilagođene preporuke RCOG-a iz 2004.

Prema njima, ženi sa PCOS inicijalno treba prepisati klomifen ili tamoksifen. Tamoksifen (Nolvadex), naime, je jednako učinkovit kao klomifen u indukciji ovulacije, ali njegova upotreba nije široko zaživjela, vjerojatno zbog nevoljkosti pacijenata da koriste lijek koji se koristi kod karcinoma dojke. Klomifen se preporučuje koristiti najdulje do 12 mj, uz obaveznu upotrebu monitoringa ultrazvukom bar prvi ciklus, dok se ne vidi odgovor jajnika. Ukoliko pacijentica ovulira uz KLOMIFEN ali nije trudna nakon 6 mjeseci, predlažu indukciju ovulacije dovršiti intrauterinom inseminacijom (IUI). Ukoliko pacijentica ne ovulira, što vidimo ili UZV monitoringom ili mjerenjem progesterona u drugoj fazi ciklusa klomifenu se kod pretilih može dodati metformin, može se preći na indukciju ovulacije gonadotropinima ili drilling jajnika.

Američko udruženje ima vrlo slične smjernice. Oni preporučuju vrlo jednostavan pristup liječenju, korak po korak, koji započinje gubitkom TT.

Pristup korak-po-korak

1. Gubitak TT
2. Klomifen
3. Klomifen + glukokortikoid
4. Klomifen + metformin
5. Gonadotropini
6. Gonadotropini + metformin
7. Drilling ili IVF

Ukoliko gubitak tjelesne težine ne rezultira trudnoćom, dalje slijede klomifen, gdje je potrebno uz dodatak glukokortikoida ili metformina. Ukoliko to ne uspije slijede gonadotropini, sa ili bez metformina, i kao zadnja rješenja, drilling ili izvantjelesna oplodnja.

Gubitak tjelesne težine

Prvi korak kod pretile žene sa PCOS koja želi zanijeti mora biti gubitak TT. Gotovo 50% PCOS žena je pretilo (a pretilost se definira kao BMI > 25). Veliki je broj autora u velikom broju studija istraživao učinak pretilosti na reprodukciju, i došlo do zajedničkog zaključka da pretilost dovodi do pogoršanja hirzutizma i pogoršanja reprodukcijske sposobnosti žene. To znači da se smanjuje broj ovulacija, indukcija ovulacije manje je uspješna a pacijentice često rezistentne na terapijske postupke. U grupi pretilih pacijentica manji je broj trudnoća, a trudnoće su rizičnije.

Klasično, gubitak TT se preporučuje ženama čiji je BMI iznad 30, ali u mnoštvu novih radova granica je postavljena na BMI 27, a gubitak težine treba biti između 5 i 10%. Gubitak TT djeluje tako da smanji razinu inzulina, čime se posljedično smanjuje i razina testosterona te dozvoljava ovulacija. Na uzorku od 67 pacijentica Clark je 1998 dokazao da gubitak 5-10% tjelesne težine uspostavlja ovulaciju u čak 90% pacijentica uz 78% trudnoća u prvih 6 mjeseci. Gubitak TT dakle dovodi do poboljšanja rezultata liječenja, a komplikacije poput rezistencije na liječenje i pobačaja se smanjuju. Gubitak TT u PCOS je težak i često neuspješan, jer njihov metabolički status, hiperandrogenemija i IR, otežavaju gubitak TT.

Klomifen

Ukoliko gubitak TT ne uspije, ili u pacijentica koje nisu pretile, lijek izbora za indukciju ovulacije u pacijentica sa PCOS je klomifen. Inducira ovulaciju u 70-85% pacijentica a 40-50% zanese. Povećava stopu trudnoća po ciklusu u usporedbi sa placebom (OR 3.4 95% CI 4.2-9.5), a kumulativna stopa trudnoća nakon 12 ciklusa je i do 80%.

Imani je 2002 na velikom uzorku pacijentica sa PCOS utvrdio koji su bazični parametri u pacijentice važni da bi indukcija ovulacije klomifenom bila uspješna, odnosno pomogao nam je da pacijentici jasno i razumljivo predskažemo kolike su njene šanse za trudnoću. Važne bazične osobine su FAI, BMI i dob žene. Prvi nomogram predviđa mogućnost ovulacije, a drugi šansu za živorođenost.

Indukcija ovulacije Klomifenom započinje se sa 50mg/d kroz 5 dana (započinje se 3-5 dc) što u gotovo 50% slučajeva dovede do trudnoće. Iznimno se u jako osjetljivih žena može započeti sa 25 mg/d. Ultrazvučno je potrebno pratiti ženu bar jedan ciklus, dok ne utvrdimo odgovor jajnika, dolazi li do ovulacije ili ne, i kakav je odgovor endometrija. Dozu klomifena može se dizati do 150 mg/d, eventualno do 250 mg/d, iza čega više nema kliničke koristi. Indukcija se može provoditi 3-6 ciklusa, tri ako je zbog antiestrogenog djelovanja (tanke sluznice maternice) trudnoća neizgledna, šest ukoliko žena ovulira. Ako nakon 3 mjeseca žena nije trudna može se učiniti postkoitalni test jer klomifen citrat (KLOMIFEN) mijenja mukus, pa je daljnja indukcija bez IUI bespotrebna. Također, injekcija HCG-a kojom se inducira ovulacija je rijetko potrebna jer dolazi do endogenog porasta LH i ovulacije. Indukciju, prema većini autora, ne treba nastavljati nakon 6 mjeseci. Slijed postupaka shematski:

• Učiniti HSG
• Ordinirati Klomifen (pratiti UZV ili progesteron 21 d.c.)
  • Ukoliko ovulira
    • > 3 folikula – ODUSTATI zbog opasnosti od višeplodne trudnoće
    • Nakon 3 mjeseca učiniti PCT – ako je neg uputiti na IUI
    • Ukoliko nakon 6 mj nije trudna uputiti na IUI
    • Endometrij tanak – uputiti subspecijalistu
• Ukoliko ne ovulira dodati
  • Metformin ako BMI > 27
  • Dexamethason ako hiperandrogenizam
  • Visok LH - uputiti na drilling

Kako je klomifen na tržištu već dugi niz godina, dobro poznajemo i prednosti i nedostatke ovakvog načina liječenja. Klomifen naime u velikom broju žena dovede do ovulacije, ali velik broj žena koje ovuliraju ne ostanu trudne. Razlozi tome mogu biti visok LH, antiestrogeni efekt, tj. tanki endometrij, i loš utjecaj na oocitu. U zadnje vrijeme pojavilo se više novih lijekova za indukciju ovulacije (inhibitori aromataze, insulin senzitirajući lijekovi), pa još nije poznato da li je stopa trudnoća uz klomifen manja ili veća u usporedbi sa ovim novim lijekovima. Zatim, 10-30% pacijentica bit će rezistentno (neće ovulirati) nakon 6 mj terapije. Uz klomifen oduvijek se spominje loš utjecaj na cervikalni mukus koji može onemogućiti zanošenje, tanji endometrij koji također onemogućuje zanošenje, a kad žena napokon ostane trudna veća je incidencija pobačaja. Problem su i višeplodne trudnoće, jer je npr. incidencija petorki nekoliko miliona puta veća nego u prirodi, što samo naglašava potrebu UZV monitoringa. Ukoliko žena reagira sa razvojem multiplih folikula, bolje je odustati od tempiranog odnosa taj mjesec, a slijedeći smanjiti dozu klomifena. Često se u izvještajima o klomifenu spominjala i mogućnost  teratogeniciteta, iako se danas čini da rizik nije povećan.

Upitno je ima li smisla liječiti rezistenciju na klomifen kad nam na raspolaganju stoje mnogi drugi lijekovi za indukciju ovulacije. U pojedinim serijama se pokušavalo sa povećanjem doze, ali znajući da u SAD FDA max dozvoljava dozu od  100 mg/d pitanje je koliko je to preporučljivo. Teoretski se uzimanja može produžiti na > 5 dana , ali se danas najracionalnijim pristupom smatra dodatak drugog lijeka, glukokortikoida, gonadotropina ili metformina.

Klomifen + glukokortiokoid

Ako je DHEA-s veći od 2 mg/mL, klomifenu se u indukciji ovulacije mogu dodati Dexamethason 0.25-0.50 mg, ili pronizon 5-10 mg u lutealnoj fazi ciklusa ukoliko žena ovulira, ili uz gestagen. Alternativno, umjesto u drugoj fazi ciklusa liječenje se može početi  3-12 dc. Glukokortikoid povećava sintezu i sekreciju FSH, a prvenstveno smanjuje adrenalnu sekrecija androgena, pa ukupni androgeni padaju za 40%. Ovo dovodi do kvalitetnije ovulacije, a učinkovito je kod hiperandrogenih žena čak i ako je DHEA-s normalan.

Većina radova gdje su autori u indukciji ovulacije koristili glukokortikoid slaže se da do ovulacije dolazi u 80 do 100% pacijentica. Postotak trudnoća je također zadovoljavajući, 40-80%. Treba  naglasiti da je riječ o ženama koje su već prošle 3 ciklusa liječenja klomifenom i na njega samog nisu ni ovulirale.

Metformin + klomifen

Drugi lijek koji se danas dosta koristi u indukciji ovulacije je metformin. Dodatak metformina klomifenu značajno poboljšava šanse za trudnoću u žena koje su prethodno bile rezistentne na klomifen. Šansa za trudnoću u korisnica kombinacije naspram korisnica samo klomifena je 4.41 odnosno 3.65. Dakle, kod pretilih žena koje su rezistentne na klomifen, nakon 3 mjeseca treba uključiti i metformin. U metaanalizi iz 2003 godine pokazano je da kombinacija klomifen + met dovodi do 56% ovulacija naspram 35% u grupi klomifen/placebo. Žene sa IR su i inače češće rezistentne na klomifen, iako do danas nemamo dovoljno studija koje bi potvrdile da one bolje reagiraju na metformin od naprimjer hiperandrogenih žena rezistentnih na klomifen. Također nije poznato da li  mršave PCOS žene sa urednim nalazima inzulina reagiraju na metformin, budući da se iz nekih novijih studija čini da reagiraju. Međutim, kako tu još ima nedoumica, metformin se još uvijek ne preporučuje kao prvi izbor u indukciji ovulacije u PCOS žena, bez klomifena.

Gonadotropini

Gonadotropini uz tempirani odnos su više manje zanemaren način indukcije ovulacije u žena sa PCOS, zbog opasnosti od razvoja multiplih folikula te OHSS-a i višeplodnih trudnoća. Nekoliko velikih centara u svijetu usavršilo je protokole koji se danas koriste, tzv. low-dose step-up, step-down protokole, uz koje je kumulativna stopa trudnoća 70-90%, uz još uvijek dosta visok rizik OHSS do 20%. Ovulacija se inducira injekcijom HCG-a ukoliko je < 2 folikula veća od 16 mm ili < 4 folikula veća od 14 mm, inače se odustaje. Problem sa indukcijom ovulacije gonadotropinima uz tempirani odnos je taj što ne rješava ostale uzroke neplodnosti (muški faktor, tubarni), ali gdje ne postoje ti drugi uzroci rezultati su jako dobri, 48% trudnoća uz 6% višeplodnih trudnoća. Kumulativno, nakon 2 godine liječenja klomifenom i gonadotropinima, stopa trudnoća je 71 %.

Gonadotropini + metformin

Kao i u slučaju klomifena, i gonadotropinima se može dodati metformin, osobito kod pretilih. U grupi sa metforminom i gonadotropinima bit će manje vodećih folikula i niži estradiol, odnosno bit će manji rizik OHSS-a, a praktično neće biti odustajanja od postupka, za razliku od skupine sa čistim gonadotropinima.

Drilling jajnika i IVF

Krajnji načini indukcije ovulacije u pacijentice sa PCOS su drilling jajnika i IVF. Drilling jajnika je koristan kod pacijentica rezistentnih na klomifen, sa visokim LH i koje trebaju LPSC u obradi, a IVF rješava i druge uzroke neplodnosti i ima visoku stopu trudnoća. Nažalost, postoji tendencija zanemarivanja klasične indukcije ovulacije u korist IVF-a, što s obzirom na njegovu cijenu i rizike nije pametan pristup.

Noviji lijekovi

Noviji lijekovi uključuju inhibitore aromataze, koji suprimiraju biosintezu estrogena ali bez perifernog antiestrogenog učinka, što bi u teoriji zbog debljeg endometrija moglo dovesti do više stope trudnoća. Međutim, anastrozol djeluje slabije od letrozola, a za njega je Novartis nedavno objavio upozorenje da se letrozol ne treba koristiti za indukciju ovulacije zbog mogućnosti malformacija. Treba pričekati rezultate kliničkih studija koje se sada provode prije definitivne odluke da li inhibitore aromataze koristiti ili ne. Ostali inzulin senzitirajući lijekovi, osim metformina, su troglitazon koji dokazano uspostavlja ovulaciju, ali je povučen sa tržišta (FDA) zbog moguće hepatotoksičnosti. Roziglitazon uspostavlja ovulaciju sam ili s klomifenom, a pioglitazon i C-hiro-inozitol u usporedbi sa placebom, međutim za njihovu rutinsku upotrebu još nema dovoljno podataka.

Protokoli stimulacije koji koriste GnRH agoniste i antagoniste

Ukoliko je riječ o neobjašnjenoj neplodnosti, endometriozi, tubarnom faktoru ili muškom faktoru, u protokolima stimulacije jajnika obično se upotrebljavaju GnRH-agonisti ili antagonisti koji sprečavaju prerani porast LH i ovulaciju prije finalne zrelosti folikula; FSH koji stimulira razvoj multiplih folikula; i HCG koji izaziva konačnu maturaciju jajnih stanica u folikulima, nakon čega slijedi jedan od postupaka potpomognute oplodnje: IUI, IVF/ET, ICSI/ET itd. Multifolikularna ovulacija dovest će do većeg broja zametaka i do veće šanse za trudnoću po ciklusu.

Postoje “dugi” i “kratki” protokoli koji koriste GnRH-agoniste. Dugi protokoli se obično koriste kod pacijentica u postupku IVF-a jer se smatra da je stopa trudnoća s ovim protokolima bolja. Plan indukcije ovulacije za IVF/ET sa GnRh agonistima izgleda ovako:

• · Od 21. dana prethodnog ciklusa koristite _____________ (agonist GnRH) sve do dana kada ćete dobiti završnu injekciju HCG-a
• · Od 2. dana ciklusa u kojem ste uvršteni u postupak u _____ sati morate svakodnevno primati ___ ampule _________ (preparat FSH) i to:
• 2, 3, i 4 dana ciklusa po ____ ampule
• 5, 6, i 7 dana ciklus po ____ ampule
• · 8. dana ciklusa u 9 sati ujutro morate doći u __________ (ustanova) radi vađenja hormona estradiola i ultrazvuka, te dobivanja uputa o daljnjem tijeku postupka
• · suprug mora biti prisutan na dan aspiracije

Cilj indukcije je dobiti više folikula konačne veličine oko 17-20 mm, nakon čega se ordinira injekcija HCG-a, a aspiracija folikula se planira 34-36 sati iza toga, neposredno prije očekivane ovulacije. Kratki protokoli uglavnom se koriste kod non-respondera, a prethodi im terapija kontraceptivima kroz 1-2 mjeseca, da bi se smanjila mogućnost ciste na jajniku prije početka postupka.

U novije vrijeme koriste se i antagonisti GnRH, koji se daju nakon što se gonadotropinima inducira rast multiplih folikula do veličine 14 mm. Oni će spriječiti prerani porast LH i prijevremenu ovulaciju, zbog čega bi stimulacija ovulacije bila neuspješna.

Protokoli monitoringa

U prirodnom ciklusu i kad se u pacijentice samo tempira odnos, u praćenju bit će dovoljni serijski ultrazvučni pregledi, počevši od 10-12 dana ciklusa, kojima će se utvrditi ovulacija, i nalaz serumskog progesterona 21 dana ciklusa (kod redovnih ciklusa koji traju 28 dana), kojim će se potvrditi kvalitetna ovulacija.

Zbog varijabilnosti u menstruacijskom ciklusu i odgovoru na terapiju, u stimuliranom ciklusu svaku je pacijenticu potrebno nadzirati. Prati se razvoj folikula kako bi se mogla prilagoditi doza lijekova koje pacijentica prima, tj. kako bi se moglo utvrditi optimalno vrijeme za induciranje ovulacije injekcijom hcg-a. Prvi pregled se obično zakazuje osmog dana ciklusa, kada se učini prvi ultrazvučni pregled i kod stimuliranog ciklusa provjera razine estradiola, eventualno i drugih hormona.

Na ultrazvučnom pregledu broje se i mjere folikuli. Mjerenje se vrši u dvije ravnine okomite jedna na drugu, obzirom je zbog pritiska kapsule jajnika folikul često nepravilnog oblika, pa bi mjerenje u jednoj ravnini dalo nerealnu vrijednost. Dobivene vrijednosti se zbroje i podijele sa dva, čime dobijemo prosječni dijametar promatranog folikula. Također se izmjeri i debljina endometrija na najširem dijelu u longitudinalnom presjeku kroz uterus, te se procijeni njegova kvaliteta i mogućnost implantacije.

Faza stimulacije obično traje 10-12 dana. Kada folikuli dosegnu veličinu od 12-14 mm, dalje rastu brzinom od 2-3 mm/d. Kada je veličina vodećeg folikula preko 18 mm, kvaliteta i debljina endometrija zadovoljavaju, a nivo estradiola odgovara veličini i broju folikula, prestaje se sa svom hormonskom stimulacijom i daje se injekcija hcg-a kojom se potiče porast LH u žene i inducira ovulacija, koja će nastupiti 34-36 kasnije. Injekcija HCG-a se iz tehničkih razloga obično daje navečer da bi se aspiracija folikula mogla učiniti ujutro.

Povremeno se od postupka mora odustati, bilo zbog prejake reakcije, kada se bojimo nastanka OHSS-a, bilo zbog preslabe reakcije, kada daljnja stimulacija ne bi rezultirala razvojem jajnih stanica i realnom šansom za trudnoću. Prejaka reakcija je česta u žena čiji jajnici na ultrazvuku djeluju policistično, dok je slaba reakcija česta u starijih žena i u žena sa smanjenom ovarijskom rezervom odnosno povišenim FSH. Ukoliko se u stimuliranom postupku desi da se razvijaju svega 1-2 folikula, a jajovodi u žene su prohodni i sjeme je odgovarajuće kvalitete, pacijentici se može predložiti odustajanje od postupka aspiracije i transfera u korist intrauterine inseminacije.